В Китае родились первые генетически модифицированные дети. Как утверждает их создатель, теперь они неуязвимы для ВИЧ. И на этом ученый не собирается останавливаться

В начале этого ноября в Китае родились первые генетически модифицированные дети. Вмешательство в их геном на стадии эмбриона сделало двойняшек Лулу и Нану невосприимчивыми к ВИЧ. Об этом заявил биолог Цзянькуй Хэ в этот понедельник, 26 ноября, а вчера, выступая в Гонконге перед коллегами и прессой, сообщил, что вторая пара его испытуемых тоже ждет ребенка. «Чердак» рассказывает, что нам уже известно о произошедшем, и разбирается, какие это последствия может иметь для модифицированных детей, самого ученого, индустрии медицинских биотехнологий и человечества вообще.

Результаты работы пока представлены исключительно в медиа — первая публикация о гм-детях принадлежит перу научного журналиста Антонио Регаладо из MIT Technology Review. Сразу же после этого интервью Хэ вышло в Associated Press, где он подтвердил, что в ходе его исследований действительно родились две девочки, Лулу и Нана, якобы невосприимчивые к ВИЧ в результате вмешательства в геном их эмбрионов, и выложил на Youtube пять видеороликов, в которых рассказывалось о его работе.

Все это идет вразрез с научной практикой, когда о том или ином достижении ученые сообщают на страницах научных журналов с их обязательным рецензированием и публикацией дополнительной информации. По научной статье, как правило (хотя не всегда), можно понять, что, какими именно способами и с какими результатами было сделано, в то время как сейчас у нас есть лишь заявление отдельного ученого и сведения, добытые научными журналистами.

Заявление Хэ прогремело в тот самый момент, когда ведущие специалисты в молекулярной биологии со всего мира уже находились на пути в Гонконг, где во вторник открылся Второй международный саммит по редактуре человеческого генома (Second International Summit on Human Genome Editing).

На саммите, собственно, и предполагалось обсуждать как технические вопросы редактуры человеческого генома, так и этические — в частности, при каких условиях ученые наконец смогут себе позволить поправить генетические «ошибки» в ДНК эмбриональных клеток и после трансплантировать их в матку будущей матери.

Саммит организован усилиями американской, британской и гонконгской академий наук. Примечательно, что изначально в списке организаторов была и китайская академия, и саммит, вообще-то, планировалось проводить в Китае, который многими считается фактическим лидером в гонке биотехнологий. Но где-то год назад КАН вышла из состава организаторов, а ее место занял Гонконг. Многие теперь, после того как об эксперименте Хэ стало известно, гадают, не связаны ли эти два события.

Уже в первые часы после интервью китайского ученого выяснилось, что руководство больницы, где, если верить китайскому реестру клинических исследований, проходила операция по редактированию человеческого генома и роды двух генетически модифицированных девочек, сенсацию не подтверждает. Южный университет науки и технологий в Шэньчжэне, место работы Цзянкуй Хэ, тоже «сделал удивленные глаза»: там заявили, что ученый официально находится в неоплачиваемом отпуске с февраля. А китайские власти в лице Национального комитета здравоохранения запустили официальное расследование вместе с Китайской академией наук.

Иными словами, официально Китай «умывает руки» и дистанцируется от ученого, которого восемь лет назад вернул на родину из США в рамках специальной программы «Тысяча талантов».

Что же натворил Цзянкуй Хэ

Ученый утверждает, что внес изменения в ген, кодирующий CCR5 — белок, играющий ключевую роль в заражении клеток ВИЧ. Вирус проникает внутрь за счет взаимодействия с CCR5, молекулы которого покрывают человеческие лимфоциты, и если этих белковых молекул не будет, то попасть в клетку вирус просто не сможет. Человек с мутантным CCR5 практически неуязвим для ВИЧ — такие люди действительно существуют, но их доля очень невелика и практически равна нулю среди азиатов.

С точки зрения медицинских рисков «поломка» CCR5 скорее безвредна сама по себе — в пользу этого говорит медицинская история сотен людей, у которых этот ген был «сломан» совершенно естественным образом, но о технологии CRISPR/Cas, которая использовалась исследователем, столь уверенно сказать уже нельзя.

Почему использование CRISPR/Cas так всех встревожило?

Насчет безопасности системы в научном сообществе пока нет официального консенсуса. Собственно, именно его выработкой и был призван заняться саммит в Гонконге. С одной стороны, ученые с невероятным оптимизмом относятся к инструменту, со дня изобретения которого не прошло и десяти лет. Оптимизм ученых давно перекинулся на бизнес, и коммерческие компании, обеспечивающие биологические лаборатории, уже давно наращивают свои мощности в ожидании того, что «крисперы» скоро потребуются не только исследователям, но и практикам.

Биотехнологические стартапы собирают миллионы, обещая инвесторам «дизайнерских детей» и прочие радости позитивной евгеники в ближайшие годы.

Мир, в общем-то, уже не первый год, с одной стороны, ждет стартового выстрела, а с другой — терзается сомнениями в том, не слишком ли мы торопимся в неминуемо светлое биотехнологическое будущее.   

«Чердак» попросил биолога Константина Северинова объяснить, насколько скоро можно ждать реального изменения человеческой ДНК у эмбрионов в массовом порядке, в одном ряду с уже используемым пренатальным скринингом.

— Ну вы даёте! — ответил Северинов. — О существовании CRISPR/Cas-иммунитета бактерий биологи узнали только в 2007 году, в 2013-м показали, что он может быть использован для редактирования геномов. И то, что сейчас хоть что-то сделано, это буквально скорость света. Чтобы метод стал клинически применимым, необходимо множество исследований, испытаний и наблюдений; возможно, мы придем к редактированию человеческой ДНК на основе совсем иной технологии. Да, на животных и даже млекопитающих это работает, но на человеке пока говорить о скором редактировании болезней рано.

— Почему?

— Проблема в том, что мы не знаем, какие гены надо менять. Есть болезни, муковисцидоз например, которые связаны с одной мутацией, — мы знаем, в каком месте надо поменять ДНК, и это место одно. А есть состояния, когда болезнь связана со многими генами. Существует около 20 тысяч генов, и лишь про десять процентов из них мы знаем, для чего они. Такие качества, как интеллект или тем более красота — еще бы кто-нибудь знал, что это! — вообще сложно связать с конкретными генами.

— Но, так как Хэ работал над «поломкой» конкретного гена, корректно ли сказать, что его работа ставит больше этических, чем технических вопросов? Что удивляться надо не тому, как он сделал, а тому, что он вступил на некую запретную территорию?

— Да, технически получение направленной мутации в гене CCR5, приводящей к потере его функции, не очень сложное дело для квалифицированных специалистов, у которых есть лаборатория с соответствующим оборудованием. После подтверждения наличия редактирования эмбрионы могут быть подсажены матери — биологической или суррогатной — с помощью стандартных процедур, используемых при ЭКО.

Как хорошо мы умеем работать с геномом эмбрионов?

Эксперименты по редактуре генома человеческих эмбрионов  — на стадии от оплодотворенной яйцеклетки до сгустка клеток в виде шарика (бластоцисты) — уже проводились. Впервые это произошло в апреле 2015 года, и застрельщиками в этом тоже были китайские исследователи: группа Цзюньцзю Хуана попыталась вылечить бета-талассемию, болезнь крови, вызываемую поломкой в одном из генов гемоглобина. За месяц до этого научное сообщество, заподозрив неладное, уже начало волноваться, попыталось объявить мораторий на подобные исследования, но китайцев было уже не остановить.

После того как на Востоке «джинна выпустили из бутылки», Западу пришлось двигаться вслед. В феврале прошлого года Академия наук и Академия медицинских наук США выпустили доклад, в котором признали, что редактирование генома половых клеток человека может быть официально разрешено, но под строгим контролем и только в медицинских целях. А еще несколько месяцев спустя о своей работе — намного более успешной, чем первая, китайская, — отчиталась группа Шухрата Муталипова, которая описала «починку» мутации в гене MYBPC3 (он отвечает за синтез белка, критически важного для формирования сердечной мышцы, поэтому мутация ведет к угрожающему жизни врожденному заболеванию).

Тогда ученые смогли внести необходимые изменения в геном эмбрионов со средним процентом успеха в 50%, а в некоторых случаях даже около 70%. Этого уровня точности достаточно, чтобы доказать работоспособность технологии. Но большой вопрос, достаточно ли этих цифр для манипуляций с зародышами человека.

На самом деле, в словах «процент успеха» скрывается сложная арифметика. Успешными считаются те зародыши, в которых одновременно: (а) вырезан требуемый ген, (б) не вырезаны никакие другие гены, (в) оба этих условия соблюдены во всех клетках. И каждый из этих пунктов нужно подтвердить, выделяя клетки зародыша и секвенируя их. Здесь мы упираемся в точность современных процедур секвенирования. Сам Хэ, отвечая на вопросы коллег в среду, оценил ее в 80-85% — такую часть генома всей клетки удавалось проверить ему и его команде.

Кроме того, для редактированных зародышей характерен мозаицизм (это отмечал еще Миталипов в своей статье): при делении клеток генетический материал может распределяться неравномерно и редактирование может продолжаться так же неравномерно в клетках-потомках. Мозаицизм легко выявить на ранних стадиях, пока клеток в зародыше мало.

Но Хэ должен был сохранить жизнеспособность эмбрионов, поэтому извлекал по три-пять клеток из несколькодневных эмбрионов, которые насчитывают более сотни клеток.

И тут у нас возникает вопрос: достаточно ли анализа этих трех-пяти образцов (с точностью 80-85%), чтобы увериться в том, что все остальные клетки зародыша не несут лишних мутаций, вызванных «криспером»?

Миталипов не подсаживал в матку отредактированные эмбрионы, поскольку ставить опыты по рождению генетически модифицированных детей в США запрещено. Говоря тогда с «Медузой» о своей работе, ученый сказал, что «процент успеха далек от желаемых 90-100%» и согласился с утверждением, что его цель — «с помощью CRISPR победить большинство генетических заболеваний». Тогда же он высказал надежду, что в ближайшие 5—10 лет ему удастся перейти к клиническим испытаниям, хотя и отмечал, что этических проблем в этой области много, а запрет на государственное финансирование таких исследований в США сильно замедляет прогресс.

Джордж Дейли, декан медицинского факультета Гарвардской медицинской школы, выступая еще на Первом саммите по редактуре человеческого генома, поделил все возможные манипуляции с геномом эмбрионов на три группы: первая — лечение наследственных болезней, вторая — воздействие на геном для того, чтобы снизить риск развития каких-либо болезней, а третья, собственно, уже «апгрейды» и «тюнинг» нашей природы. И если работы Миталипова 2017 года и Цзюньцзю Хуана в 2015-м, равно как и осторожная поддержка клинических вмешательств в геном эмбрионов американскими академиками, относятся к первой группе, то Хэ сделал уже следующий шаг, ведь он не вылечил ВИЧ, а подкорректировал природу Лулу и Нану, сделав их невосприимчивыми к вирусу.

Слайд из презентации Дейли

Геном эмбрионов — это не просто геном

В разговоре о генетическом редактировании человека важно подчеркнуть, что современные технологии в принципе позволяют менять ДНК в клетках как уже выросшего человека, так и на стадии оплодотворенной яйцеклетки. В первом случае изменения не будут наследуемы (так как не затрагивают половые клетки), поэтому здесь исследователи сталкиваются с меньшими этическими ограничениями: испытуемый подписывает форму согласия и знает, на что идет.

Клинические исследования лекарств на базе CRISPR/Cas проводятся все в том же Китае и не вызывают никаких этических вопросов. В таком варианте она ничем не отличается от генной терапии, которая получила коммерческое распространение: в прошлом году на рынок вышла терапия на базе технологии CAR-T, а в этом — препарат на базе РНК-интерференции, «глушащий» целевые гены.

Модификация же эмбрионов на стадии одной клетки, из которой потом получается все тело вместе с половыми органами, во-первых, касается судьбы еще не родившегося ребенка, а во-вторых — еще и его потомков. И если форму информированного согласия вместо ребенка еще можно позволить подписывать родителям, то как быть с тем, что в случае с эмбриональными клетками родители принимают решение, которое повлияет на весь их последующий род? Хорошего и однозначного ответа на этот вопрос у научного сообщества пока нет.

Понимал ли Хэ, на что идет?

На этот вопрос ответить сложнее. Как выяснили за эти дни журналисты, Хэ консультировался со своими коллегами с Запада. Например, биофизик Марк ДеУитт (Mark DeWitt) признался в этот вторник, что еще в январе этого года Хэ поведал ему о своей работе. Но ученый из Беркли, который и сам занимается разработкой лекарства от серповидноклеточной анемии «на движке» CRISPR/Cas, предпочел хранить молчание.

«Я не был уверен, что делать, честно говоря», — сказал он в беседе с журналисткой из STAT, добавив, что Хэ якобы заверил его, будто все необходимые разрешения на эксперименты он получил.

Также американец подчеркнул, что он попытался убедить коллегу, что тот совершает ошибку, но Хэ не внял уговорам ДеУитта.

Среди других западных коллег, к экспертизе которых обращался Хэ, — доктор Уильям Хёрлбат (William Hurlbut) из Стэнфорда, когда-то входивший в совет при президенте США по вопросом биоэтики. Хёрлбат познакомился с Хэ на мастерской в Беркли, где обсуждались этические проблемы, связанные с редактированием генома эмбриональных клеток, и после этого китайский ученый несколько раз встречался с Хёрлбатом в Стэнфорде. Теперь Хёрлбат вспоминает, что Хэ специально интересовался у коллеги, насколько много в США людей, не приемлющих редактирования генома эмбрионов, и в чем заключаются их аргументы

Кроме того, известно, что китайский ученый уже какое-то время сотрудничает с Райаном Феррелом (Ryan Ferrel), специалистом по PR и коммуникациям, который консультирует биотехнологические и медицинские компании: в соавторстве они только что опубликовали статью в журнале The CRISPR Journal — она посвящена этическим принципам при работе с эмбриональными клетками. Авторы, что примечательно, отдельно подчеркивают необходимость «открытого диалога».

Хэ утром 28-го числа должен был участвовать на саммите в панельном обсуждении вопросов редактирования человеческого генома. Вместо этого панель вынужденно стала пресс-конференцией. 

Во-первых, Хэ подтвердил, что научная статья, в отсутствии которой его так много упрекали за эти дни, уже отправлена на рассмотрение в научный журнал. В какой, однако, он не уточнил —  возможно, это New England Journal of Medicine — об этом также упоминал ДеУитт. Редакция журнала, когда с ней связались журналисты, сослалась на то, что процедура рассмотрения и рецензирования научных статей анонимна, и отказалась от комментариев.

Во-вторых, он сообщил, что «дизайнерских детей», возможно, станет больше — еще одна испытуемая находится на ранней стадии беременности.

В ходе дальнейших ответов Хэ стало известно, что согласие родителей он получал лично, после двух интервью, и никто кроме него и членов его исследовательской группы этих людей не консультировал. Иными словами, никакой уверенности в том, что испытуемые действительно давали себе отчет, на что именно соглашаются, у нас нет.

Как быть дальше

Этическая сторона вопроса — это предмет для отдельной дискуссии. Шутка ли, «настраивать» организм человека по своему усмотрению, да еще и без ведома этого самого редактируемого. О произошедшем в последние дни высказался ряд исследователей как в мире, так и в России.

Так, во вторник, на Х Международном научном форуме неправительственных партнеров ЮНЕСКО, который проходит в эти дни в Москве, упоминали о произошедшем, хотя и не выносили этических оценок поступку китайского ученого.

«Согласно китайскому менталитету, статус эмбриона намного ниже, чем статус рожденного. То есть на уровне эмбриона допустимо многое. Поэтому, наверное, в Китае это произошло — рождение таких детей», — сказал декан факультета фундаментальной медицины МГУ академик Всеволод Ткачук.

Выступавший вместе с ним академик, биохимик Сергей Лукьянов напомнил, что научно-технологический прогресс уже сталкивался с барьером из этических и моральных норм, того, что было принято считать «нормальным» в обществе. Так, в Средние века, напомнил академик, врачи, стремившиеся изучить строение человеческого тела, могли быть убиты за осквернение тел покойных. «Но ничего, мы преодолели эту проблему и живем с высокоразвитой медициной», — добавляет Лукьянов.

В том, что касается конкретного поступка, эксперимента Хэ, то тут практически все лидеры в области редактирования генома человека однозначно осудили Хэ — многие также отдельно подчеркивали, что из-за его действий под угрозой может оказаться вся индустрия.

О том, как относиться к самой технологии в свете произошедшего, Джордж Дейли, выступая в среду на саммите в Гонконге, сказал: «Тот факт, что первый случай редактирования генома зародышевых клеток оказался ошибкой, не должен заставлять нас прятать голову в песок» — и призвал ввести специальную процедуру сертификации для людей, применяющих подобные технологии.

Одним из многих, выступивших в защиту Хэ, был Джордж Черч, который вчера, разговаривая с корреспондентом журнала Science, сказал, что узнал об экспериментах примерно неделю назад и «надеялся, что Хэ сделал все правильно... Пока дети в норме и здоровы, все будет хорошо и у науки, и у семьи». 

Остается совершенно неизвестным текущее состояние Лулу и Наны — Хэ сослался на то, что китайское законодательство запрещает разглашать личности людей с ВИЧ, а детали своих экспериментов пообещал представить сообществу в научной статье, пока что не опубликованной.

Китайские власти поручили властям провинции Гуандун, в которой находится лаборатория Хэ, начать расследование работы ученого. Однако может ли ученый быть привлечен к ответственности за свою работу, неизвестно: китайские законы весьма неопределенно трактуют легальную сторону работы с эмбриональными клетками человека.

Над материалом работали Алексей Тимошенко, Алиса Веселкова, Полина Лосева и Иван Шунин

29.11.2018

• • 0
  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5